L'atlante del trascrittoma spaziale rivela la microstruttura polmonare

Biologia delle comunicazioni volume 6, numero articolo: 879 (2023) Citare questo articolo

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Caratterizzare la risposta dell’ospite alla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a livello molecolare è necessario per comprendere la patogenesi virale e identificare biomarcatori clinicamente rilevanti. Tuttavia, negli esseri umani, la risposta polmonare dell’ospite durante l’esordio della malattia rimane poco conosciuta. Qui, abbiamo utilizzato un atlante del trascrittoma spaziale per identificare le firme del gene COVID-19 specifiche della microstruttura polmonare durante la fase acuta dell'infezione polmonare nei macachi cynomolgus. La risposta immunitaria innata alla morte cellulare indotta dal virus era attiva principalmente nelle regioni alveolari che coinvolgevano l’infiltrazione di macrofagi attivati. Le regioni vascolari infiammate hanno mostrato un'importante sovraregolazione dell'interferone e dei geni della via del complemento che mediano l'attività antivirale e la risposta al danno tissutale. Inoltre, i geni biomarcatori noti erano espressi in modo significativo in microstrutture specifiche e alcuni di essi erano espressi universalmente in tutte le microstrutture. Questi risultati sottolineano l’importanza di identificare i fattori chiave della progressione della malattia e i biomarcatori clinicamente applicabili concentrandosi sulle microstrutture polmonari che compaiono durante l’infezione da SARS-CoV-2.

Il virus della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2), il virus che causa la malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), ha alimentato una pandemia globale negli ultimi anni1,2. Sebbene lo sviluppo di vaccini efficaci abbia ridotto la minaccia del COVID-19 nelle regioni endemiche, l’emergere di nuove varianti e la possibilità di reinfezione nei pazienti guariti continuano a rappresentare una minaccia per la salute pubblica. Lo spettro della malattia di COVID-19 varia dall’infezione asintomatica alla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che è spesso accompagnata da disregolazione immunitaria e da una “tempesta di citochine”3. In particolare, i pazienti con ARDS presentano un danno alveolare diffuso, che provoca edema polmonare e insufficienza respiratoria. I casi gravi presentano anche endoteliite vascolare e trombosi4. Inoltre, i pazienti con infezione da SARS-CoV-2 possono presentare una progressione complessa della malattia, con diversi modelli di cambiamenti patologici nei tessuti epiteliali e vascolari, che occasionalmente si verificano come un singolo modello o entrambi i modelli contemporaneamente5. Pertanto, è necessaria una valutazione istopatologica completa per comprendere e gestire appieno questa malattia.

La definizione di una risposta dell’ospite alla SARS-CoV-2 a livello molecolare è necessaria per comprendere la patogenesi virale e identificare i biomarcatori clinici. Utilizzando il sequenziamento dell'RNA a singola cellula o in massa, è possibile prevedere la prognosi nei pazienti lievi e gravi e selezionare i soggetti ad alto rischio di infezione6,7. Tuttavia, questi risultati sono stati ottenuti dall'analisi del tampone nasale e del campione di sangue; pertanto, non è chiaro se il danno tissutale indotto dal virus, l’obiettivo del trattamento clinico, si rifletta accuratamente utilizzando tali metodi. In particolare, i recenti progressi nella trascrittomica spaziale hanno consentito studi sulla risposta dell’ospite a un virus con risoluzione di una singola cellula senza perdere informazioni topologiche. Il trascrittoma risolto spazialmente dei polmoni umani infetti da SARS-CoV-2 ha rivelato che il virus infetta le cellule epiteliali alveolari e induce iperinfiammazione localizzata nel sito di infezione8,9. In uno studio precedente, è stata identificata l’eterogeneità intrapolmonare della risposta dell’ospite all’infezione da SARS-CoV-2 nell’uomo, in particolare rispetto alla risposta all’interferone, che dipende dalla distribuzione del virus10. Inoltre, sono state identificate risposte specifiche per il tipo di tessuto alla SARS-CoV-2, con un’espressione prominente di geni associati all’attivazione dei macrofagi, alle vie delle citochine e all’attivazione del complemento rispettivamente negli alveoli, nelle grandi vie aeree e nei vasi sanguigni11.

Precedenti tentativi di chiarire la patogenesi virale utilizzando l'analisi del trascrittoma spaziale sono stati effettuati con campioni di pazienti deceduti, che erano morti a causa di una grave infezione. Tuttavia, poiché i campioni autoptici vengono ottenuti nella fase terminale della malattia, la comprensione del meccanismo di progressione della malattia nelle fasi iniziali dell’infezione è limitata. Inoltre, poiché l’infezione da SARS-CoV-2 presenta molti fattori confondenti, inclusa l’immunità preesistente dell’ospite12,13, è necessaria cautela nell’interpretazione dei risultati degli studi clinici. I primati non umani (NHP), che sono filogeneticamente gli animali più vicini all’uomo, sono ampiamente utilizzati come modelli animali per valutare l’efficacia dei candidati vaccini contro SARS-CoV-2 o identificare la patogenicità delle varianti emergenti che destano preoccupazione. Tali modelli sono essenziali per supportare la ricerca sui pazienti umani, perché non solo possono stabilire la via e la quantità di infezione virale, ma forniscono anche l’opportunità di un campionamento longitudinale in base allo scopo della ricerca. Pertanto, sono necessari studi sul trascrittoma spaziale che utilizzino un sofisticato modello NHP per comprendere meglio il meccanismo alla base dell’infezione da SARS-CoV-2.